Nova técnica de edição genética pode permitir tratar forma de distrofia muscular

Representação artística da acção do complexo Crispr-Cas9, com o alvo de ADN a remover a amarelo Cortesia de Stephen Dixon e Feng Zhang

Graças à já célebre técnica Crispr-Cas9, autêntico “corrector ortográfico” dos genes, foi pela primeira vez possível apagar, no ratinho, a mutação genética que provoca a distrofia muscular de Duchenne.

Três estudos independentes sugerem que a nova técnica de edição genética Crispr-Cas9 poderá permitir tratar a distrofia muscular de Duchenne, uma forma rara de distrofia muscular humana. Os trabalhos foram publicados na edição de sexta-feira da revista Science.

A técnica Crispr-Cas9 recorre a um mecanismo do sistema imunitário das bactérias e que, ao ser artificialmente introduzido nas células de mamíferos, incluindo nas células humanas, permite cortar o ADN em locais pré-escolhidos.

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença hereditária que atinge um rapaz em cerca de cada 3500. É provocada por mutações num gene situado no cromossoma X (que determina o sexo feminino), e as mulheres portadoras do defeito não desenvolvem a doença porque possuem um segundo cromossoma X para compensar. Portanto, apenas os homens, que são XY, adoecem (tal como no caso da hemofilia).

Os doentes, cujas células não fabricam uma proteína chamada distrofina, sofrem uma degenerescência muscular progressiva que acaba por os confinar a uma cadeira de rodas por volta dos 10 anos e condena-os a uma morte prematura, em geral antes dos 30 anos, devido muitas vezes a insuficiência cardíaca.

O que os autores dos estudos agora publicados fizeram foi demonstrar que, em ratinhos que sofrem de DMD, é possível restituir parcialmente a produção de distrofina introduzindo nas células afectadas um “corrector ortográfico” Crispr-Cas9, cujo alvo é o defeito genético em causa, a bordo de vírus tornados inócuos que funcionam como veículo de entrada nas células.

Essencialmente, o que a “tesoura molecular” Crispr-Cas9 – que os cientistas injectaram directamente em músculos afectados dos animais – conseguiu fazer foi identificar e remover a parte danificada do gene que codifica a distrofina. Isso permitiu que as células musculares tratadas passassem a fabricar uma quantidade de distrofina, que embora fosse bastante inferior a uma produção normal, era suficiente para restaurar parcialmente a função muscular dos animais doentes, explica a Science em comunicado.

A Crispr-Cas9 tem suscitado preocupação na comunidade científica, tanto do ponto de vista ético como da sua segurança, no que respeita à sua aplicação a gâmetas e embriões humanos (o que os cientistas designam como a manipulação da “linha germinal”), porque isso poderia permitir a geração de bebés “à medida”. Mas os resultados agora publicados nada têm a ver com a manipulação da linha germinal  – apenas pretendem corrigir defeitos nas células ditas somáticas (do corpo), correcções que não serão transmitidas à descendência do doente.

“A utilização da Crispr-Cas9 para corrigir mutações genéticas nos tecidos afectados de doentes não está em debate. E estes resultados mostram um percurso possível para lá chegar”, diz Charles Gersbach, o líder de um dos estudos, citado no comunicado da Universidade Duke, onde trabalha.

A sua equipa conseguiu introduzir o “corrector” genético nas patas de ratinhos adultos – e também o injectou (a bordo de um vírus, como já referido) no sangue dos animais – constatando, nesta segunda fase, que isso permitia melhorar o estado dos músculos em todo o corpo, incluindo no coração. Em todos os casos, o “corrector” encontrou e cortou a parte defeituosa do gene da distrofina e, a seguir, a maquinaria natural de reparação do ADN das células encarregou-se de juntar de novo as pontas soltas de ADN. Resultado: as células ficaram com um gene mais curto, mas apesar de tudo funcional.

“Ainda temos muito trabalho pela frente para traduzir isto numa terapêutica humana e demonstrar a sua segurança, mas as nossas primeiras experiências são muito entusiasmantes”, diz Gersbach.

Num outro estudo, Chengzu Long, do Centro Médico da Universidade do Texas Sudoeste (EUA) e colegas utilizaram um vírus do mesmo tipo, mas diferente, para fazer o mesmo tipo de experiências – e mostraram ainda que era possível obter resultados promissores injectando o sistema em diversos músculos de ratinhos com DMD poucos dias após a nascença.

Por último, em ainda mais uma variante experimental, uma equipa da Universidade de Harvard (EUA), que inclui o conhecido geneticista George Church, obteve resultados muito semelhantes aos dos outros dois estudos.

As próximas etapas deverão consistir, segundo Gersbach, em optimizar o sistema de introdução viral do complexo Crispr-Cas9 nas células, em testar esta potencial terapia genética em animais com formas mais graves de distrofia muscular de Duchenne e em avaliar a sua eficácia e segurança em animais de maior porte, com vista a iniciar, quando for possível, ensaios clínicos em seres humanos. (Público)

por Ana Gerschenfeld

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